È il il nobile genovese che nel 1629 sostituisce don Gonzalo Fernandez de Cordoba nella carica di governatore di Milano, dopo la sua rimozione in seguito al cattivo esito della guerra e dell'assedio di Casale del Monferrato: personaggio storico, lo Spinola (1569-1630) fu condottiero al servizio dell'arciduca Alberto, governatore dei Paesi Bassi dominati dalla Spagna, e prese parte alla guerra di Fiandra ottenendo la resa di Ostende (1604), anche se in seguito la Spagna preferì giungere a un accordo con le Province Unite. Divenuto governatore di Milano, gli fu ordinato di prendere Casale ai Francesi ma fallì nell'impresa, ritirandosi in seguito nel suo feudo di Castelnuovo Scrivia dove morì. L'autore lo introduce nel cap. XXVIII del romanzo, dando notizia del suo avvicendamento al governo milanese al posto di don Gonzalo, quindi lo nomina nuovamente nel cap. XXXI dedicato alla peste del 1629-30, allorché Alessandro Tadino e un altro commissario del Tribunale di Sanità lo pregano di assumere provvedimenti urgenti per stringere un cordone sanitario intorno alla città: lo Spinola risponde che la situazione lo affligge, ma le preoccupazioni della guerra sono più pressanti e in sostanza non prende alcuna decisione. Pochi giorni dopo, il 18 nov. 1629, ordina con una grida che si tengano pubblici festeggiamenti per la nascita del primogenito di re Filippo IV, incurante del fatto che un gran concorso di folla nelle strade di Milano non potrà che accrescere il pericolo del contagio, che infatti si diffonderà ampiamente nei mesi seguenti. All'inizio del cap. XXXII viene ricordato che il 4 maggio 1630, quando ormai la peste sta infuriando nella città di Milano e diventa sempre più difficile far fronte alle necessità pubbliche coi pochi denari a disposizione, due decurioni (i magistrati cittadini che si occupavano del governo municipale) si recano al campo di Casale per pregare il governatore di sospendere il pagamento delle imposte e le spese per l'alloggiamento dei soldati, nonché di concedere alla città i fondi necessari per fronteggiare al meglio la calamità. La risposta scritta dello Spinola è desolante, in quanto egli manifesta il suo dispiacere per la situazione ma non prende alcun concreto provvedimento, apponendo in calce "un girigogolo, che voleva dire Ambrogio Spinola, chiaro come le sue promesse". Il gran cancelliere Antonio Ferrer manifesta al governatore il suo disappunto in altre lettere, finché il governatore lo investe della responsabilità di far fronte alla peste, poiché lui è impegnato nelle operazioni belliche.

L'autore condanna con impietosa ironia la sua figura, simile a quella di don Gonzalo per la volontà caparbia di fare la guerra e la sordità ai problemi della popolazione a lui sottomessa, mentre viene criticata anche la storiografia ufficiale che ne ha esaltato la condotta militare e ne ha invece sottaciuto le gravi colpe nel sottovalutare il pericolo della peste e nel non assumere i necessari provvedimenti per arginare il contagio. Manzoni ricorda non senza un certo sarcasmo che lo Spinola morì pochi mesi dopo nel corso della guerra, non sul campo di battaglia ma nel proprio letto, struggendosi per i rimproveri che gli venivano mossi e che lui riteneva ingiusti (il personaggio è parte della critica al mondo del potere che attraversa l'intero romanzo, benché non abbia un vero ruolo narrativo nelle vicende dei Promessi sposi).

È il gran cancelliere dello Stato di Milano che esercitò tale carica tra il 1619 e il 1635, sostituendo nel 1628 il governatore don Gonzalo Fernandez de Cordoba impegnato nell'assedio di Casale del Monferrato: è uno dei personaggi storici del romanzo ed è in qualche modo protagonista della rivolta per il pane scatenatasi a Milano il giorno 11 novembre 1628, narrata nei capp. XI, XII e XIII del libro. Essa trae origine dall'insensata decisione presa proprio dal Ferrer di imporre un calmiere (ovvero un tetto massimo) sul prezzo del pane, che non tiene conto delle leggi di mercato e provoca un ribasso forzoso, che ha come conseguenza l'accorrere del popolo ai forni per acquistare il pane a buon mercato (XII). I fornai ovviamente protestano per l'insostenibile perdita economica e chiedono a gran voce la revoca del calmiere, ma il gran cancelliere dichiara che i bottegai si sono molto avvantaggiati in passato e torneranno ad arricchirsi quando la carestia sarà finita, quindi rifiuta di revocare il provvedimento che lo ha reso tanto popolare presso i cittadini milanesi e lascia ad altri l'incombenza di farlo (l'autore osserva con amara ironia che non sa se attribuire ciò alla testardaggine dell'uomo oppure alla sua incompetenza, giacché è impossibile ora entrare nella sua testa per capire cosa pensasse). Il risultato è che il governatore incarica una commissione di decidere in merito alla questione e la revoca del calmiere stabilita da essa scatena la rabbia del popolo e la sommossa.

Ferrer compare poi come personaggio direttamente nel cap. XIII, allorché giunge in carrozza a trarre in salvo Ludovico Melzi d'Eril, il vicario di Provvisione che la folla sta assediando nella sua casa per linciarlo in quanto presunto responsabile della penuria (in realtà, com'è ovvio, il funzionario non ha alcuna colpa). Il gran cancelliere è accolto con acclamazioni di giubilo dalla folla in tumulto, alla quale è gradito per il calmiere imposto sul pane, quindi il funzionario blandisce i rivoltosi con parole lusinghiere promettendo di condurre il vicario in prigione e di volerlo castigare, ma aggiungendo alcune parole in spagnolo ("si es culpable...", se è colpevole) per ingannare la gente che non è in grado di comprendere. Dopo che la carrozza è avanzata lentamente tra la folla assiepata di fronte alla casa del vicario (in mezzo alla quale c'è anche Renzo che si dà un gran daffare per aiutare Ferrer ad arrivare alla porta), il gran cancelliere scende e riesce non senza fatica a infilarsi nella casa, da dove poi trae il vicario che fa salire sulla carrozza e conduce via, continuando a rivolgersi alla folla e a promettere severi castighi verso il funzionario, al quale tuttavia spiega in spagnolo che dice questo solo "por ablandarlos", per rabbonirli. Quando finalmente la carrozza è lontana dal tumulto e i due sono protetti da alcuni soldati, Ferrer mostra il suo vero volto rispondendo in modo cinico al povero vicario, il quale manifesta l'intenzione di lasciare la sua carica e di ritirarsi in una "grotta", mentre il cancelliere dice che egli farà ciò che sarà più conveniente per il servizio al re spagnolo. La figura del Ferrer è delineata in maniera ironica e impietosa dall'autore, che lo rappresenta dapprima come un testardo incompetente che con i suoi provvedimenti insensati è stato causa della rivolta, poi come un attore consumato che riesce ad abbindolare la folla con un discorso ingannevole e un uso astuto del linguaggio, sia pure per ottenere il nobile fine di salvare il vicario dal linciaggio (si veda l'approfondimento del cap. XIII).

Viene citato in precedenza nel cap. III, quando l'Azzecca-garbugli mostra a Renzo la grida del 15 ottobre 1627 che prevede pene severissime a chi minaccia un curato e in calce alla quale il giovane legge la firma del gran cancelliere, "vidit Ferrer" (Renzo se ne ricorderà nel cap. XIII, quando il funzionario arriverà in carrozza e lui chiederà ai rivoltosi se è "quel Ferrer che aiuta a far le gride"). In seguito Renzo lo cita più volte come un galantuomo che aiuta la povera gente nel suo improvvisato discorso di fronte alla folla (XIV), quando attira l'attenzione del poliziotto travestito, mentre nel momento in cui il notaio criminale lo arresta (XV) chiede di essere condotto dal gran cancelliere, affermando che quello gli è debitore (il giovane allude al fatto che ha dato una mano a far stare indietro la folla, quando la carrozza di Ferrer ha raggiunto la casa del vicario di Provvisione). Si parla ancora di lui nel cap. XXVIII, quando l'autore spiega che a Milano, in seguito alla rivolta dell'11 e del 12 novembre 1628, il pane si vende nuovamente a buon prezzo e ciò in forza di provvedimenti di legge tra cui una grida datata 15 novembre a firma del gran cancelliere, in cui si minacciano pene severe a chiunque acquisti pane in misura eccedente il bisogno e ai fornai che non ne vendano al pubblico in quantità sufficiente (Manzoni osserva con la consueta ironia che, se tali gride fossero state eseguite, il ducato di Milano avrebbe avuto più galeotti della Gran Bretagna nel XIX secolo). All'inizio del cap. XXXII, infine, viene detto che il nuovo governatore di Milano, Ambrogio Spinola, risponde in modo evasivo alle insistenti richieste dei decurioni (i magistrati municipali della città) in merito alle strettezze economiche per far fronte alla peste, cosicché il Ferrer gli scrive che la sua risposta era stata letta dai decurioni "con gran desconsuelo" (con vivo dispiacere) e in seguito lo Spinola trasferisce con "lettere patenti" al gran cancelliere tutti i poteri in merito all'epidemia, dal momento che il governatore è impegnato nell'assedio di Casale del Monferrato.

Legato a Ferrer è anche il personaggio del suo cocchiere, lo spagnolo Pedro, al quale il gran cancelliere (XIII) si rivolge con parole in spagnolo che sono quasi passate in proverbio ("Pedro, adelante con juicio", avanti con prudenza, in riferimento alla difficoltà di far avanzare la carrozza in mezzo alla folla).

È il governatore dello Stato di Milano, carica che esercitò dal 1626 al 1629 durante il dominio spagnolo in Lombardia: personaggio storico (ca. 1590-1635), fu condottiero delle forze spagnole e si distinse in Fiandra e nel Palatinato, riportando la vittoria di Fleurus; combatté al fianco di Carlo Emanuele I di Savoia nella guerra di Mantova, cingendo d'assedio Casale per poi ritirarsi nel marzo 1629, in seguito all'intervento delle truppe francesi. Fu successivamente rimosso dalla carica di governatore e divenne ambasciatore a Parigi nel 1632, partecipando nuovamente alle guerre in Fiandra e nel Palatinato.

Nel romanzo non compare mai direttamente come personaggio, anche se è spesso citato quale governatore di Milano e occasionalmente è coinvolto nelle vicende di fantasia dei protagonisti: nel cap. XII l'autore ricostruisce le cause della carestia che affligge il Milanese e ricorda che don Gonzalo è impegnato nell'assedio di Casale del Monferrato, mentre il gran cancelliere Ferrer in sua assenza impone un calmiere sul prezzo del pane; il governatore nomina in seguito una giunta per decidere in merito alla questione e la revoca del calmiere stabilita da quest'ultima scatena di fatto il tumulto di S. Martino. L'assedio di Casale va per le lunghe e lo scrittore riferisce nel cap. XXVII che don Gonzalo si lamenta per il poco aiuto offerto dalla corte spagnola e per la condotta non limpida dell'alleato sabaudo, osservando con ironia che, secondo alcuni storici, le operazioni sono rallentate "per i molti spropositi che faceva". In seguito alla sommossa dell'11 novembre 1628 è costretto a rientrare precipitosamente a Milano e, in occasione di una visita ufficiale del residente di Venezia (la Repubblica era potenziale alleata dei Francesi) si lamenta del fatto che lo Stato vicino abbia offerto asilo a Renzo, fuggito in seguito ai disordini di S. Martino; la Repubblica svolge alcune indagini superficiali nel territorio di Bergamo che non danno alcun esito e quando viene riferita la risposta al governatore, tornato all'assedio di Casale, questi alza la testa "come un baco da seta che cerchi la foglia", si ricorda in modo fugace della questione sollevata a suo tempo e poi non ci pensa più (la vicenda è ovviamente invenzione del romanziere, ma serve a caratterizzare don Gonzalo come un politico superficiale e vanesio).

Viene citato occasionalmente quale autore di gride e provvedimenti per ribassare il prezzo del pane in seguito alla rivolta di novembre 1628 (cap. XXVIII), mentre viene ricordato che in seguito all'intervento delle truppe francesi è costretto a togliere l'assedio da Casale, nella primavera del 1629. L'eventualità sempre più concreta di un passaggio dei Lanzichenecchi in Lombardia per porre l'assedio a Mantova e, conseguentemente, il timore che ciò diffonda il contagio della peste, spingono il membro del Tribunale di Sanità Alessandro Tadino a rappresentare la cosa al governatore, il quale però sottovaluta il pericolo e risponde che "non sapeva che farci", poiché le ragioni per cui quell'esercito si è mosso sono di ordine superiore e, quindi, bisogna confidare nella Provvidenza divina. Poco dopo Gonzalo viene rimosso dalla carica di governatore per il cattivo esito della guerra da lui promossa e lascia Milano tra i fischi e le rimostranze del popolo, che lo accusa per la fame sofferta e gli imputa l'incuria dimostrata nel suo governo, senza contare la negligenza adoperata nel fronteggiare il rischio della peste; verrà sostituito dal genovese Ambrogio Spinola e in seguito (cap. XXXI) la voce popolare lo indicherà come il mandante degli untori durante la peste, quale vendetta "per gl'insulti ricevuti nella sua partenza".

Il personaggio viene spesso tratteggiato in maniera impietosa dall'autore, che lo rappresenta come un politico incompetente e ambizioso, interessato più alla gloria personale e alle vicende della guerra che non alla popolazione milanese affidata al suo governo, esponente di quegli uomini di Stato del tutto inadeguati al ruolo che ricoprono (esempio analogo è Antonio Ferrer, corresponsabile nella dissennata gestione della carestia del 1628).

È il cardinale arcivescovo di Milano che raccoglie la confessione dell'innominato e ne favorisce la clamorosa conversione, consentendo in tal modo la liberazione di Lucia prigioniera nel castello del bandito e una positiva svolta nella vicenda dei due promessi: la sua figura è dichiaratamente ispirata al personaggio storico di Federigo Borromeo (1564-1631), il patriarca milanese cugino di S. Carlo e venerato nel XVII secolo come un santo egli stesso, di cui Manzoni traccia una biografia nel cap. XXII che a molti interpreti è sembrata una pagina di forte sapore agiografico (è innegabile che il romanziere ne offra un ritratto positivo in cui prevalgono le luci, per quanto le ombre non vengano del tutto sottaciute). Divenuto sacerdote nel 1580, il Borromeo fu creato cardinale a Roma nel 1587 e usò i larghi proventi della sua casata per opere di elemosina, fino a diventare arcivescovo di Milano dove, peraltro, poté recarsi solo nel 1623 a causa dell'ostilità della Spagna. Difese il rito ambrosiano e promosse la riforma del Conclave, mentre coltivò vari interessi culturali e produsse molti scritti, nessuno dei quali significativo (la sua creazione più importante fu la Biblioteca Ambrosiana, con l'annessa Pinacoteca). Durante la peste del 1630 si segnalò per il suo zelo in favore dei malati, anche se credette agli untori e promosse alcuni processi per stregoneria, fatti che contribuiscono a macchiare almeno in parte la sua biografia (la sua figura è stata recentemente oggetto di nuovi studi storici).

Il personaggio è introdotto per la prima volta nel cap. XXII, quando il cardinale giunge in visita pastorale al paese presso il quale si trova il castello dell'innominato: il bandito, che ha trascorso una notte in preda alla disperazione e ai rimorsi per il male commesso (Lucia è sua prigioniera dopo che l'ha fatta rapire dal convento di Monza), sente uno scampanio e vede molti paesani che corrono per vedere il prelato, al che è preso dal fortissimo desiderio di incontrarlo. Si reca da solo a fargli visita e, dopo un intenso colloquio in cui emerge il sincero pentimento del bandito, quest'ultimo si converte ed esprime il proponimento di liberare Lucia: il cardinale fa chiamare don Abbondio, lì presente insieme a molti altri curati delle terre vicine, e lo incarica di recarsi al castello in compagnia della moglie del sarto del paese per portare via Lucia (XXIII). Nel frattempo dispone che Agnese venga condotta lì e fa in modo che le due donne possano riabbracciarsi, per poi incontrarle e raccogliere sia le lagnanze di Agnese contro don Abbondio, sia la confessione di Lucia circa il tentativo del "matrimonio a sorpresa", interessandosi anche alla sorte di Renzo che, in seguito al tumulto di S. Martino, è ricercato dalla giustizia (XXIV). In seguito si reca in visita al paese delle due donne poco prima che queste rientrino (XXV) e in tale occasione rivolge i suoi rimproveri a don Abbondio per la sua viltà, suscitando in lui un momentaneo pentimento (XXV-XXVI). Dà un parere favorevole alla proposta avanzata da donna Prassede e don Ferrante di ospitare Lucia nella loro casa a Milano, dove potrà trovare protezione da don Rodrigo, infine riceve tramite il curato del paese vicino al castello dell'innominato una lettera di quest'ultimo e cento scudi d'oro, che costituiscono una sorta di risarcimento ad Agnese e Lucia (il cardinale consegna immediatamente il denaro alla madre della giovane).

In seguito viene citato nel cap. XXVIII per sottolineare la sua opera instancabile a favore degli affamati durante la terribile carestia del 1628-1629, e nei capp. XXXI-XXXII in cui si parla del suo impegno per la cura degli ammalati in occasione dell'epidemia di peste del 1630: qui il romanziere non lesina elogi per l'assistenza caritatevole offerta dal prelato ai ricoverati nel lazzaretto, anche profondendo parte delle sue rendite personali, ma non tace il fatto che il cardinale credette alle dicerie sugli untori, tanto da scrivere un'operetta sulla peste (conservata nella Biblioteca Ambrosiana da lui fondata) in cui la loro azione non veniva né confutata né confermata. È anche per questo motivo che Borromeo si oppone inizialmente alla processione solenne con il corpo di S. Carlo chiesta dalle autorità cittadine per placare il contagio, dal momento che un simile concorso di folla darebbe troppe occasioni ai presunti untori di spargere i loro veleni; alla fine acconsente alla cerimonia, che si svolge l'11 giugno 1630 e che ha come unico risultato il propagarsi ancor più rapido della pestilenza, col crescere dei decessi fin dal giorno seguente (la cosa viene attribuita all'opera degli untori e non, com'è ovvio, alla concentrazione della folla per le strade e al moltiplicarsi dei contatti). Il cardinale si spende d'altra parte senza timori per il soccorso degli appestati e non esita, di quando in quando, a visitarli personalmente al lazzaretto, mostrando un coraggio che è testimoniato da tanti scritti di storici contemporanei: "Si cacciò insomma e visse nel mezzo della pestilenza, maravigliato anche lui alla fine, d'esserne uscito illeso". Viene citato ancora nel cap. XXXVII, quando la mercantessa informa Lucia che Gertrude è stata imprigionata in seguito ai suoi delitti proprio per ordine del cardinal Federigo (il fatto corrisponde alla verità storica, poiché il prelato scoprì la tresca della monaca di Monza e la fece internare in un convento di Milano, dove questa si ravvide fino a morire in odore di santità).

Federigo Borromeo rappresenta nel romanzo l'unica eccezione fra tanti personaggi potenti i quali, per malvagità, incuria o incompetenza, si macchiano di gravi colpe, oltre ad essere praticamente l'unico esponente dell'alto clero a comportarsi in modo schietto e a non compromettersi col potere politico e aristocratico (è dunque una figura ben diversa dalla badessa del convento di Monza che compiace i disegni perversi del principe padre di Gertrude, e del padre provinciale dei cappuccini che accetta di trasferire padre Cristoforo da Pescarenico).

È il recinto di forma rettangolare posto esternamente alle mura di Milano, vicino a Porta Orientale, destinato al ricovero degli appestati durante l'epidemia di peste del 1630: il luogo è presentato per la prima volta nel cap. XI, quando Renzo giunge a Milano dopo aver lasciato il paese in seguito al fallito tentativo di rapimento di Lucia, indirizzato da padre Cristoforo al convento dei cappuccini di Porta Orientale (l'edificio è descritto come una "fabbrica lunga e bassa" che costeggia le mura della città e il giovane, seguendo le indicazioni di un passante, percorre il fossato che lo circonda arrivando ben presto a Porta Orientale). Il nome "lazzaretto" è collegato al lebbroso Lazzaro della parabola evangelica del ricco epulone (Luca, XVI, 19-31), con probabile influenza anche dell'episodio della resurrezione di Lazzaro di Betania ad opera di Gesù (Giov., XI), anche se il termine propriamente deriva dalla storpiatura del nome dell'isola veneziana di S. Maria di Nazareth, che veniva detta Nazarethum ed era destinata al ricovero di malati contagiosi provenienti dalla Terrasanta (Manzoni usa nel romanzo la forma lazzeretto, in uso nell'italiano dell'epoca). A Milano il lazzaretto era originariamente destinato al ricovero e alla quarantena dei malati di peste, diventando poi sinonimo di luogo in cui venivano curate malattie infettive e contagiose, nonché, per estensione, di spazio pieno di miserie e squallore indicibile. Il lazzaretto è uno spazio narrativo autonomo rispetto al resto della città di Milano e viene descritto in due momenti salienti della vicenda, all'epoca della carestia (XXVIII) e della peste (XXXI ss.).

È la principale città lombarda del XVII secolo e la sede del governo spagnolo dell'epoca, nonché la capitale dell'omonimo Ducato e uno dei principali centri dell'Italia settentrionale: rappresenta l'unica reale ambientazione urbana di cui l'autore fornisca una descrizione diretta e dettagliata nel corso del romanzo, in cui essa è lo scenario di due importanti episodi narrativi (il primo viaggio di Renzo, in occasione del tumulto per il pane dell'11 novembre 1628, e il secondo viaggio quando la città è sconvolta dalla peste del 1630). Milano è mostrata come una una grande città caotica e tumultuosa, malsana, dominata da una folla disordinata e violenta che si contrappone alla pacifica e quieta popolazione contadina dei piccoli centri (il Bergamasco, il paese dei due promessi...), in accordo con la visione manzoniana che privilegia le ambientazioni rurali e rappresenta quelle cittadine come negative e piene di vizi morali. Non a caso sarà soprattutto Renzo ad essere protagonista di varie "disavventure" nelle strade della metropoli, all'interno di un percorso morale che sarà occasione per lui di crescita umana e di "formazione" (specie in occasione del secondo viaggio, in cui l'attraversamento della città flagellata dalla peste appare quasi come una "discesa agli inferi"), mentre Lucia, pur essendo presente come personaggio in questo spazio narrativo, non vi viene quasi mai mostrata se non all'interno della casa di donna Prassede e don Ferrante, oppure nel lazzaretto che costituisce una sorta di universo separato e in certo modo indipendente dalla realtà cittadina in cui pure è inserito. Fanno parte dell'ambientazione milanese anche il forno delle Grucce e l'osteria della Luna Piena, per cui si rimanda alle rispettive voci.

È quasi inutile sottolineare che Milano riveste grande importanza nell'economia narrativa del romanzo e molte pagine sono dedicate alla sua descrizione, sia per l'effettiva importanza della città fin dai tempi più antichi, sia in quanto luogo in cui l'autore è nato e ha trascorso quasi la sua intera vita, per cui la conoscenza che Manzoni ha di tale ambientazione riflette la sua personale esperienza (la stessa cosa, del resto, può dirsi per tutti gli altri luoghi del romanzo, non a caso posti anch'essi in Lombardia). Lo scrittore ricostruisce l'ambiente della Milano del Seicento basandosi sulle testimonianze degli storici dell'epoca, che egli consulta scrupolosamente e non manca di citare all'occasione.